פעילויות משככות כאבים ותרופות להורדת חום של חומצה 4-Hydroxyisophthalic

חומצה 4-HYDROXYISOPHTHALIOהוא תוצר לוואי של ייצור חומצה סליצילית על ידי תגובת Kolbe-Schmitt ונמצא כמרכיב עיקרי של'אבק חום' שאריות מתהליך הסובלימציה לטיהור חומצה סליצילית1 • ניתוח מדגם טיפוסי של'אבק חום' הראה שהוא מכיל 10 אחוז של סליצילית, 82 אחוז של 4-hydroxyisophthalic ו-3 אחוז של 2-hydroxyisophthalic חומצות, יחד עם חומר אנאורגני כלשהו.

ממקור זה קיימת אפוא פוטנציאל זמינה כמות ניכרת של חומצה 4-hydroxyisophthalic, שהכימיה שלה נחקרת כחלק מתוכנית מחקר על תגובת Kolbe-Schmitt במעבדת המחקר הכימית•. מתוך שיקול של הדמיון המבני שלה לחומצה סליצילית, הוצע במעבדה למחקר כימי שחומצה 4-הידרוקסי-איזופטלית עשויה להיות בעלת תכונות פרמקולוגיות דומות. בהתאם לכך, בפברואר 1954, החלה בוור חקירה תרופתית, ומכיוון שהממצאים היו חיוביים, נערכו גם מחקרים ביוכימיים.

בניסויים הראשוניים, תרופות ניתנו בדרך התוך-צפקית, נגזרות של אספירין וחומצה פתלית הושעו ב-5% שיטה מסטיק. בבדיקות משככי כאבים, נעשה שימוש בצורה פשוטה של ​​מד הכאבים של גרין, יאנג וגודפרי3, המודד את התגובות במונחים של הלחץ המופעל על קצה הזנב, הנדרש כדי לעורר חריקת חולדה צעירה. שיטה זו הראתה כי חומצה 4-hydroxyisophthalic ללא ספק בעלת תכונות משככות כאבים, המינון היעיל החציוני שלה הוא 303 (מגבלות 261-353) mgm. לק"ג. בבדיקות השוואתיות הוא הראה 4·1 (מגבלות 3·2-5·5) אחוזים מפעילות הקודאין. המינון הקטלני החציוני (LD50) עבור חולדות צעירות היה 1,071 (מגבלות 968-1,185) מ"ג. לק"ג, ומינון של 600 מ"ג. לק"ג. נסבל על ידי כל שמונים ושבע החולדות שקיבלו אותו. השוואה של LD50 של חומצה 4-hydroxyisophthalic עם הנתונים התואמים שפורסמו עבור קודאין4 מצביעה על כך שיש לה כ-10 אחוזים מהרעילות של קודאין. בהשוואה לחומצה 4-hydroxyisophthalic, אספירין היה רעיל יותר ופחות יעיל. ה-LD50 היה 541 (מגבלות 485-603) מ"ג. לק"ג, ומינון של 300 מ"ג. לק"ג, אשר נסבל על ידי כל החולדות, לא הראה כל השפעה משכך כאבים, אם כי נראה כי מינונים גבוהים יותר עשו זאת. בבדיקות השוואתיות של פעילות נוגדת חום בארנבות, נמצא כי חומצה 4-hydroxyisophthalic הייתה יעילה בערך כמו אספירין במניעת חום הנגרמת על ידי תכשיר של פירוגן מ-Proteus vulgaris.

מאחר שלחומצה 4-הידרוקסי-איזופטלית הבטיחה ערך קליני מסוג דומה, אך גדול יותר, בוצעה בדיקת רעילות כרונית על ידי מתן התרופה ב-0·5 ו-1·0 אחוז בתזונה לעכברים עבור תקופה של ארבעה עשר שבועות. בניסוי זה, הוא הפגין רעילות נמוכה מאוד, בסדר גודל זהה לזה של אספירין, ששימש להתייחסות. כמו כן בוצעו בדיקות משככי כאבים עם חומצות 2-hydroxyisophthalic, phthalic, terephthalic ו-isophthalic. החומצה ה-2-הידרוקסי הייתה שווה ערך ל-4-הידרוקסי, בעוד שהחומצות הבלתי-מוחלפות הראו פעילות קלה.

מחקרים ראשוניים על הפרשת חומצה 4-hydroxyisophthalic על ידי חולדות הראו כי בתוך 24 שעות. כ-40 אחוזים של 10 מ"ג. מינון שניתן על ידי צינור הקיבה הופרש ללא שינוי בשתן וכ-25 אחוזים בפרקים. שיטת האומדן התבססה על הצבע האדמדם-סגול שנוצר כאשר נותנים לחומצה להגיב עם חנקתי ברזל. הידרוליזה חומצית לא הצליחה להגדיל את כמות החומצה החופשית 4-hydroxyisophthalic, מה שמרמז על היעדר צורות מצומדות מסוימות מהשתן, בעוד שהיעדר מטבוליטים אפשריים אחרים, כגון חומצות סליצילית, p-hydroxybenzoic וחומצות גנטיזיות, הוכח באמצעות נייר. אלקטרופורזה. ניסויים קליניים לחקור את היישומים הטיפוליים האפשריים של ממצאים אלה נמצאים בעיצומם.